《Processes》综述：AI如何赋能化学产品设计、合成与过程优化

欢迎各位读者来到今天的科学前沿解读。我们常常听到“人工智能正在改变世界”，但你可曾想过，AI 早已悄悄走进了化学实验室，正在从根本上改变药物、材料和精细化学品的研发方式?今天，我们将基于发表于《Processes》期刊的一篇重要综述，带你认识人工智能如何从分子设计、合成路线规划到反应条件优化，全方位赋能化工过程。

在过去很长一段时间里，化学家们将大量时间耗费在重复性的实验任务上，比如有机化合物的合成、工艺参数的优化和分子结构鉴定。这些枯燥的工作某种程度上限制了科学家的创造力。随着绿色化学理念的不断深入，化学工业一直在寻找新的反应、催化剂和设备，以减少危险物质的使用，并通过可持续的生产过程制备高附加值化学品。然而，仅靠人工劳动来完成这些发现是昂贵且耗时的。

幸运的是，情况正在发生剧变。Baum 等人通过 CAS Content Collection 分析了过去二十年中人工智能在化学相关出版物中的增长和分布。如图 1 所示，自 2015 年以来，含有 AI 的期刊论文和专利数量急剧增加，其中工业化学和化学工程领域的论文增幅位居第二。与此同时，来自 SciFinder 的数据表明，2021–2022 年间机器学习在化学工业领域的年度发表总量已超过两万篇。这一系列数据表明，AI 已不再是化学领域的“外来者”，而是解决复杂问题的核心力量。

在众多 AI 方法中，机器学习占据基础性地位。如图 2 所示，监督学习方法在化学工业中的应用比例接近 70%，主要用于建模、优化、控制和监测、设计与发现、传感分析支持以及反应预测等任务;而无监督学习方法则更多用于降维、数据可视化和信息提取。图 3 更详细地展示了监督学习所解决的主要问题类型。特别值得注意的是，作为机器学习子领域的深度学习，通过深度神经网络在定量构效关系建模中取得了分子性质预测的最新成果。

分子性质预测与分子设计：让 AI “读懂”化学结构

分子性质预测是计算机辅助分子设计的核心问题，出色的深度学习模型能够极大加速实验研究进程。目前，两种主要模型类型占据主导地位：图神经网络和基于序列的神经网络，两者对分子的表征方式不同，前者需要分子图信息，后者则采用字符串表示分子结构(如图 4 所示)。在分子图方法中，Lu 等人使用多层图卷积神经网络(MGCN)预测分子性质，在 QM9 数据集上 HOMO-LUMO 能隙的平均绝对误差仅为 0.0642 eV;Gilmer 等人利用消息传递神经网络(MPNN)在 QM9 上获得了比以往任何模型都好的结果;Yang 等人开发的有向 MPNN 在 19 个公共和 16 个工业数据集上均表现优异，多任务预测 QM9 的 MAE 为 2.766±0.022。在序列方法方面，基于 Transformer 架构的模型成为近年来的主流。Honda 等人最早将 Transformer 用于分子性质预测，Schwaller 等人则将其应用于反应产率预测。Chithrananda 等人使用 BERT 模型构建了化学预训练模型，Su 等人利用这些预训练模型进行迁移学习，仅用三分之一训练时间就实现了金属卟啉能隙的预测。

在分子设计领域，生成模型的应用让“按需求设计分子”这一梦想逐渐变为现实。2018 年，Gómez-Bombarelli 等人报道了使用变分自编码器(VAE)设计新分子，在生成分子同时将潜在化学空间映射到对应的分子性质，使得探索更高效、更有目的性。Segler 等人将基于长短期记忆的循环神经网络用于从头药物设计，并引入迁移学习和强化学习来提高有效性。同年，Cao 等人将生成对抗网络(GAN)应用于分子生成，也用强化学习对结果进行评分。这两种模型的示意图如图 5 所示。分子设计面临的两大核心难题是生成合法的分子和生成具有目标性质的分子。Brown 等人提出的 GuacaMol 平台为这两种任务提供了统一的评价标准。目前，在生成模型中使用迁移学习可提高合法分子的生成概率，而开发如 SELFIES 这样更稳健的分子表示方法也对分布学习任务非常有效。在目标导向优化中，当设计目标可被计算机快速计算时，强化学习有助于更快找到目标分子;反之则可在设计分子前将潜在空间映射到相应性质。

合成路线规划：AI 成为化学合成的“超级军师”

AI 在合成路线规划方面的成功应用涵盖逆合成规划、正向反应预测和条件推荐三个层面。在逆合成领域，传统方法依赖于化学家将所有已知反应类型编码为规则，不仅费时费力，而且随着规则库的扩大会变得越来越难以处理。免规则的方法则绕过规则库，直接将目标化合物映射到可能的起始原料上，将分子表示为 SMILES 字符串，使预测转变为自然语言处理问题。Molecular Transformer 架构是目前应用最广泛的模型。Zheng 等人开发了自校正逆合成预测器 SCROP，准确率达到 59.0%;Wang 等人提出了 RetroPrime 方法以解决输出多样性不足的问题;Ucak 等人开发的 RetroTRAE 则在 USPTO 测试集上取得了 58.3% 的 Top-1 准确率。图 6 展示了 AutoSynRoute 的工作流程。值得一提的是，Schwaller 等人引入的 Molecular Transformer 结合超图探索策略，实现了无需人工干预的自动逆合成规划，甚至可以同时预测试剂、催化剂和溶剂，将逆合成技术推向了一个新高度。

正向反应预测相比逆合成具有更直接的评估标准，因为产物通常是唯一确定的。Schwaller 等人将正向预测视为机器翻译问题，开发的 Molecular Transformer 模型准确率超过 90%。在反应产率预测方面，Schwaller 团队将编码器-转换器模型与回归层相结合，在两个高通量实验反应数据集上表现出优异的产率预测性能。Doyle 等人利用高通量数据集训练随机森林算法，准确预测了 Buchwald-Hartwig 偶联反应的产率。图 7 展示了 AI 辅助的反应产率预测流程。

自动化合成：机器人走进化学实验室

传统上，化学家长期暴露在危险、重复的操作中，造成了大量的资源和时间浪费。随着 AI 技术的发展，自动化有机化学操作正逐渐解放科学家的双手。Cronin 团队开发了模块化标准机器人平台，成功实现了抗心律失常药物利多卡因、抗癫痫药物鲁非酰胺和抗心血管药物西地那非的全自动合成，产率和纯度与手动合成相当甚至更优。Jamison 团队则开发了即插即用的连续流化学合成系统，配备可执行所有合成操作的灵活机器人臂，自动合成了阿司匹林、地西泮、华法林等 15 种药物(图 8)。此外，机器人还应用于自动化文献阅读和工作流生成、光催化剂搜寻等领域。这些进步意味着，机器人不仅能替代人工完成高强度的实验操作，还能在创意生成、实验设计、执行和优化中发挥越来越重要的作用。

在反应条件优化方面，贝叶斯优化方法在化学领域展现出卓越性能。传统上，化学家通过单目标优化或实验设计方法筛选条件，但这些方法难以高效探索全部化学空间。尤其是对于催化反应，潜在的条件组合可能超过五千万种，充分探索几乎不可能。贝叶斯优化作为一种无梯度全局随机优化方法，能在较少的实验次数内平衡探索与利用，获得高质量配置。目前，多目标贝叶斯优化算法如 TS-EMO、Phoenics、Gryffin 和 Chimera(图 9)已被成功应用于流动化学系统的自优化中。Lapkin 团队利用 TS-EMO 算法在 Sonogashira 反应、Claisen-Schmidt 缩合反应等体系中实现了对环境和经济目标之间帕累托前沿的识别。这些算法可以与自动化平台无缝结合，实现实验设计、执行和数据建模的闭环优化。

尽管 AI 在化学工业中蓬勃发展，但挑战依然存在。稳定而高质量数据集的获取是首要难题;算力虽在提升，但普及度仍有限;化学工程领域的数据科学人才短缺也制约了融合进程。内联/在线分析技术在测量精度、响应速度和异相体系兼容性方面仍需突破。此外，自动化合成设备的高昂成本使得在发展中国家实验室推广面临困难。尽管如此，可以预见，在不久的将来，AI 将在化学领域扮演更加自主的角色，真正实现全流程的智能化和高效化。

参考文献

He, C.; Zhang, C.; Bian, T.; Jiao, K.; Su, W.; Wu, K.-J.; Su, A. A Review on Artificial Intelligence Enabled Design, Synthesis, and Process Optimization of Chemical Products for Industry 4.0. Processes 2023, 11, 330. DOI: 10.3390/pr11020330