《Pharmaceutical Fronts》综述：人工智能在连续流化学过程分析与优化中的应用

在制药和精细化工领域，“连续流化学”正成为一项颠覆性的使能技术。它能够对温度、压力、停留时间等参数实现前所未有的精准控制，尤其适合危险反应和自动化操作。与此同时，人工智能也在深度介入这一领域，两者的结合正驱动化学生产向着更加智能、自动和灵活的方向发展。本文将基于《Pharmaceutical Fronts》的一篇综述，为你解读 AI 如何赋能连续流化学的过程分析与自优化。

连续流化学的优势不言而喻：高度可控的过程参数、易于放大的反应规模、安全处理危险反应的能力，以及与绿色化学理念高度契合。然而，要实现对这些反应的智能管控，首先需要一个“神经感知系统”——过程分析技术(PAT)。PAT 是通过对影响关键质量属性的过程参数进行实时测量，来设计、分析和控制制造过程的一套系统。将在线或内联分析技术(如在线核磁共振、红外光谱)与流动化学相结合，可以快速准确地收集生产信息，并将数据传递给计算机进行处理，从而指导当次或下一次实验。

要实现这种智能化，AI 算法对数据的处理至关重要。通常，光谱数据需要经过去尖峰、波数校正、背景扣除和归一化等预处理步骤，然后被送入数据分析模型。Kappe 团队在这一领域做出了大量探索性工作。在一次复杂的硝化反应优化中，他们利用在线 NMR 结合偏最小二乘法回归的多变量分析，成功处理了低场 NMR 谱峰重叠和定量困难的问题。随后，他们将 NMR、紫外-可见光谱、红外光谱和超高效液相色谱四种实时分析工具同时应用于美沙拉秦的连续流多步合成中(图 1)，并利用间接建模、深度学习和 PLS 回归创建了复杂的定量模型，实时准确地确定了产品、中间体和杂质的浓度。这一工作充分展示了多仪器 PAT 策略在复杂多步合成中的强大能力。

更进一步，Kappe 团队还构建了一个自优化反应器平台(图 2)，将在线 NMR 和 FTIR 与贝叶斯优化算法 TS-EMO 相结合。输入变量通过 SCADA 系统以统一格式传递，系统根据算法决定下一组反应条件，反应完成后通过在线光谱和间接硬模型/PLS 进行实时定量处理，结果反馈给决策算法以更新模型并选择下一实验点。他们还展示了如何使用人工神经网络完成对 NMR 和 UV/Vis 光谱的高级数据处理，并利用模拟训练谱图来加速训练过程，弥补实验数据的不足。这种策略大大降低了高质量监测的门槛。

智能算法驱动的自优化：迈向实验“自动驾驶”

在化学反应优化领域，单纯依靠科学家手动调参的方式已经难以满足现代复杂生产的需求。传统的单目标优化方法(如 DOE 和 Nelder-Mead 单纯形法)在面对涉及经济、环保等多维度目标的复杂过程时显得力不从心。贝叶斯优化(BO)作为当前主流的优化方法，由代理模型和采集函数构成，能够通过闭环反馈不断迭代逼近最优解。Lapkin 团队和 Bourne 团队的工作将这一技术推向了新的高度。Bourne 团队首次使用 TS-EMO 算法同时优化了 Claisen-Schmidt 缩合反应及随后的液-液分离过程，通过 109 次实验即获得了由 18 个帕累托最优解构成的帕累托前沿曲线，直观展示了变量间的权衡关系。针对实际过程中离散变量(如溶剂、配体种类)与连续变量共存的情况，他们还开发了混合变量多目标优化算法 MVMoo，在不重新参数化的情况下高效解决了这类问题，并在 SNAr 反应和 Sonogashira 反应中得到了验证。

在更为复杂的多步合成与固相反应领域，自动化平台同样表现不俗。Bourne 团队还将 TS-EMO 算法应用于 RAFT 聚合反应的闭环多目标优化，结合在线 NMR 和在线 GPC，成功在无人干预的情况下实现了原本不易实现的自动聚合。此外，他们开发的连续流自优化平台结合在线 HPLC 和贝叶斯自优化算法，在仅 14 小时内就将 Heck 环化-脱保护反应序列的总产率提升至 81%(图 4)。Kappe 团队则在对依达拉奉的两步合成优化中，同时面对七个可优化变量和三个优化目标，依然在较少的迭代次数内取得了令人满意的结果。Kondo 等人利用贝叶斯优化驱动的多参数平行筛选，成功预测并优化了联芳基化合物的流动合成条件。Liang 等人针对连续气-液-固三相复杂反应体系，证明贝叶斯优化在硝基苯等底物的加氢反应中明显优于单变量优化方法。

值得关注的还有自动化与 AI 规划的深度融合。Nambiar 等人展示了一个整体流程方案(图 5)：先由计算机辅助合成规划工具 ASKCOS 提出多步合成路线，再由 Dragonfly 贝叶斯优化算法在模块化机器人流动平台上进行优化，结合 PAT 实时监测，成功实现了 sonidegib 的全流程连续合成。这一工作不仅展现了贝叶斯优化的能力，也明确了当前仍需人类介入的环节，如溶解度测量和反应机理解释。Hickman 等人则引入迁移学习算法 SeMOpt，利用历史实验知识来提高新优化任务的收敛速度，为自驱动实验室提供了“记忆”与“经验”。Dunlap 等人则利用 EDBO+ 平台以半自动 N MR 分析数据，通过多目标贝叶斯优化成功优化了吡啶鎓盐的连续流合成，预测的帕累托前沿与实际数据高度吻合。

综上所述，AI 与连续流化学的深度结合正在将过程分析从简单的反应进程判断提升到多组分实时定量、多步反应全流程监测的层面，同时使得自优化平台能够自动检测、分析、优化并快速找到最优条件。尽管目前在 PAT 的精确度、算法的先进性以及连续流技术的成熟度上仍存在局限，但随着算法如 GRYFFIN 等能够处理任意已知约束的灵活框架的出现，AI 在化学领域可自主解决的问题边界正不断扩展。展望未来，我们或许能够期待 AI 完全自主地设计实验、优化目标、获取最优解集，最终实现 21 世纪真正意义上智能、高效的化学生产。

参考文献

Shen, Y.; Su, W.-K. A Review of the Applications of Artificial Intelligence in the Process Analysis and Optimization of Chemical Products. Pharmaceutical Fronts 2023, 5, e219–e226. DOI: 10.1055/s-0043-1777425