《当前化学工程观点》综述：AI 在反应预测与化学合成中的三大流派

自 1969 年 Corey 等人开发出第一个计算机辅助有机合成系统 LHASA 以来，让计算机能够自主设计合成路线就一直是化学家的“终极梦想”之一。经过近半个世纪屡经起伏的发展，人工智能在近年来的突破性进展，终于让这一梦想照进了现实。《Current Opinion in Chemical Engineering》这篇由 Venkat Venkatasubramanian 和 Vipul Mann 撰写的综述，将 AI 在反应预测与合成中的应用归纳为三大类：符号式 AI、纯数据驱动的数值 AI，以及整合了前两者优势的混合 AI。这种分类为我们理解各种纷繁复杂的方法提供了一个清晰的框架。

符号式 AI：逻辑与规则的严谨力量

符号式 AI 最早源自 20 世纪六七十年代，其核心在于将领域知识以明确的事实、规则和逻辑结构表达出来，使计算机能够模仿人类专家的推理过程。在反应建模中，这类系统利用化学规则的形式化来驱动合成规划。最具代表性的就是 Szymkuc 等人开发的 Chematica 系统，它结合了丰富的专家编码化学规则和基于化学启发式的搜索算法，不仅包含路线评分函数、可合成性度量，甚至还能预测反应条件和新的反应机理。Chematica 的成功有力证明了，在当前这个“深度学习热潮”中，专家系统依然保持着不可替代的活力和能力。此外，Watson 等人利用反向反应变换分解产物并识别合成路线，Coley 等人通过分子相似性搜索来过滤反应和起始物料，Kammeraad 等人则揭示出某些机器学习模型的底层逻辑本质上是类似于 Evans-Polanyi 关系的化学直觉规则。而在知识网络构建方面，Grzybowski 等人提出了有机化学反应网络(NOC)这样的语义知识图谱，为合成规划提供了更结构化的表达基础。

纯数据驱动的方法：从海量数据中学习反应规则

与符号式 AI 截然不同，纯数据驱动的方法通常不显式编码化学知识，而是完全依靠大规模数据让模型自行学习规律。这一类方法又可细分为深度神经网络、序列到序列模型、图神经网络以及小样本技术。在序列到序列模型中，反应预测被视作一个翻译问题：输入是反应物、试剂和条件的 SMILES 序列，输出则是产物序列(逆合成反之)。Schwaller 等人提出的 Molecular Transformer 是该领域的标杆，在前向预测任务上取得了超过 90% 的 Top-1 准确率。为了克服模型产生无效 SMILES 语法的问题，Zheng 等人设计了自校正架构，Mann 和 Venkatasubramanian 则提出了基于 SMILES 语法的表示方法，从根源上大幅减少了无效预测。Tetko 等人通过随机化 SMILES 的数据增强策略，将训练集规模最多扩大一千倍，显著提升了模型性能并防止了死记硬背。在逆合成方面，Wang 等人提出的 RetroPrime 采用“分而治之”的策略，将键断裂和合成子转化为起始物料分为两个阶段处理，有效提升了多样性和合理性。

在基于图的模型中，Coley 等人使用图卷积网络识别反应中心并枚举产物，Shi 等人将目标分子先裂解为合成子，再利用变分图翻译框架生成反应物图，以此保证路径的多样性。Sacha 等人提出的 MEGAN 模型则通过图编辑变换来模拟化学反应。当面对小样本问题时，迁移学习和数据增强成为了破局的关键。Zhang 等人利用迁移学习结合数据增强，在 Baeyer-Villiger 氧化反应数据集上获得了高达 23% 的准确率提升。

混合 AI：架起知识与数据的桥梁

纯数据驱动模型虽有奇效，但其“黑箱”本质和对大规模高质量数据的依赖带来了可信度和泛化性的挑战。混合 AI 正是为了解决这些问题而生，它在数据驱动模型中深度融合了化学领域知识。一种重要的融合路径是化学信息丰富的表示方法。Mann 和 Venkatasubramanian 提出的基于 SMILES 语法的表示(图 1)通过信息论分析证明了其相比普通 SMILES 文本具有更高的信息容量和内在冗余度，更适合机器学习模型，能够在保持高精度的同时大幅减少化学上无效的预测。

另一条路径是将化学约束和启发式搜索引入 AI 模型。Katare 等人开发的 Reaction Modeling Suite(RMS，图 2)是一个将系统工程、人工智能和优化技术相结合的综合性知识系统。它首次为反应化学定义了领域专用语言和编译器，并率先实现了迭代机器学习(如今被称为主动学习)来引导实验设计，在丙烷芳构化等催化反应建模中得到了成功验证。在合成规划中，混合方法也大放异彩。Segler 等人将蒙特卡洛树搜索与三个神经网络结合，分别用于提取反应变换、预测反应可行性和评估位置价值。Mikulak-Klucznik 等人将合成化学家常用的因果逻辑(如增加结构复杂度、官能团相互转化、规避反应性冲突等)融入 AI 模型，成功在实验室中合成出了蝙蝠葛碱、他卡莫尼定和 lamellodysidine A 等天然产物。

结语与展望

回首四十余年的发展，AI 在反应预测和化学合成领域终于迎来了硕果累累的高光时刻。然而，当前以机器学习为主体的技术，在某种程度上仍近似于“炼金术”，是一系列即用方法的集合。要实现其长期可靠的发展，必须用第一性原理的知识来约束和规范纯数据驱动的模型。Venkat Venkatasubramanian 指出，产品设计问题可分为“易”、“难”和“更难”三类。那些数据充足的“易”问题可通过现成工具解决;“难”问题则需要构建混合 AI 模型并产生基于机理的因果解释;而最富挑战性的“更难”问题，则需要我们构建领域特定的本体论、编译器和语言，将符号化知识与数据驱动方法进行创造性整合。这往往无法通过套用标准技术实现，可能需要未来 10 到 15 年的持续努力。可以确定的是，未来的突破将发生在这些需要深度融合人类智慧与机器算力的“深水区”。

参考文献

Venkatasubramanian, V.; Mann, V. Artificial intelligence in reaction prediction and chemical synthesis. Curr. Opin. Chem. Eng. 2022, 36, 100749. DOI: 10.1016/j.coche.2021.100749