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微化知识

连续流技术实现Suzuki偶联反应,固定床反应器在Suzuki偶联反应的应用

  • 作者:杨海军
  • 发布时间:2023-06-29
  • 点击:787

摘要:

Suzuki偶联反应,也称作铃木反应、Suzuki-Miyaura反应(铃木-宫浦反应),是一个较新的有机偶联反应,零价钯配合物催化下,芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。该反应由铃木章在1979年首先报道,在有机合成中的用途很广,具有较强的底物适应性及官能团容忍性,常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物,从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。目前已经成功实现借助连续流动装置在微波辐射的高效钯封装催化剂( Pd En CatTM )中进行Suzuki交叉偶联反应。借助连续流在传质传热上的优势,使得反应温度得到控制,从而显著提高了反应产物的总收率和选择性。连续流技术的应用延长了催化剂使用寿命和增强了反应活性。

关键词:Suzuki偶联反应,连续流。

Abstract:

The Suzuki coupling reaction, also known as the Suzuki reaction and Suzuki–Miyaura reaction, is a newer organic coupling reaction in which aryl or alkenylboric acid or borate is cross-coupled with chlorine, bromine, iodoaromatic hydrocarbons or alkenes, catalyzed by zero-valent palladium complexes. The reaction was first reported by Akira Suzuki in 1979, and is widely used in organic synthesis, with strong substrate adaptability and functional group tolerance, and is often used in the synthesis of derivatives of polyolefins, styrene and biphenyls, which are used in the synthesis of many natural products and organic materials. Suzuki cross-coupling in microwave-irradiated high-efficiency palladium-encapsulated catalysts (PD En CatTM) has been successfully realized with the help of a continuous flow device. With the advantage of continuous flow in mass and heat transfer, the reaction temperature is controlled, which significantly improves the overall yield and selectivity of the reaction product. The application of continuous flow technology extends the lifetime of the catalyst and enhances the reactivity.

Key words: Suzuki coupling reaction, continuous flow.

引言:

Suzuki反应是迄今为止最通用的不对称联芳基化合物的合成方法[1]。与大多数其他钯催化的偶联过程不同,该反应具有对水和广泛官能团的耐受性,使用易于获得的原料,并产生无毒的副产物。然而,所使用的钯催化剂的固有成本和潜在毒性往往是有问题的,特别是在放大时。因此,实现固定化从而允许简易回收的方法具有战略和经济上的重要性。前期报道的聚脲微胶囊化钯催化剂( Pd En CatTM )(图一)[2] [3],已被应用于传统溶剂体系和超临界二氧化碳中的一系列交叉偶联和还原反应。研究表明,使用这种( Pd En CatTM )催化剂可以显著促进这些反应,这得益于简化的后处理步骤:非均相催化剂很容易通过过滤除去,并且已经成功地多次循环使用,反应活性没有明显的恶化。此外,通过对简单过滤后的产品混合物进行电感耦合等离子体( ICP )分析,证明钯含量小于10 ppm,对应于胶囊原始钯含量的浸出小于1 %;药物化学项目中金属污染的一个重要考虑因素。此外,通过对简单过滤后的产品混合物进行电感耦合等离子体( ICP )分析,证明钯含量小于10 ppm,对应于胶囊原始钯含量的浸出小于1 %;药物化学项目中金属污染的一个重要考虑因素。[4] ( Pd En CatTM )已被成功用作Suzuki反应的催化剂,可用于多种硼酸和卤代芳烃的Suzuki反应。先前优化的条件包括加热甲苯/水/乙醇( 4:2:1 )溶剂体系回流数小时,得到优异的产量。设想微波加热与( Pd En CatTM )配合使用将增强反应活性,从而减少反应时间,并允许使用更多样和更敏感的底物。研究表明,微波可以大大加快化合物阵列的生产,[5]同时也适用于流动模式下的反应处理,允许在一次连续操作中制备多克的产品。我们打算进行系统的研究,最终设计出一种微波激活的、异质催化的、连续流动的反应器,用于进行铃木交叉偶联反应。

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图一 ( Pd En CatTM )催化剂。顶部:放大倍数的Pd-En Cat颗粒图像。左下方:放大后的Pd-En Cat ( 0.4 mmol g-1)表面,镶嵌颗粒表面高倍图像。右下角:剖面Pd-En Cat的EDX显示钯的均匀分布。

suzuki偶联反应的研究进展:

1.水中无三氢化磷催化的醋酸钯催化suzuki偶联

反应研究表明,Pd(OAc)2在水合PEG的混合物中对芳基碘化物和芳基溴化物的偶联反应有很强的催化作用。在温和的条件下(50℃)没有微波和三氢化磷的催化下也可以得到很高的产率。这使得许多芳基卤化物和芳基硼酸可以合成许多联芳基化合物。

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2.水介质中Ni(cod)2/Pcy3催化的suzuki偶联反应

室温下,Ni(cod)2/Pcy3/水体系在有氧的条件下可经行suzuki偶联反应。而且这个体系可以高效的催化芳基氟化物经行偶联反应,对官能团具有较好的耐受性。

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3.水介质中微波辅助的芳基suzuki偶联反应

微波辅助的芳基氯化物和芳基硼酸在水介质中的suzuki偶联反应,应用的是对空气和水都稳定的POPd2催化剂。这种催化剂在微波中(150℃,15min)可以得到从64-99%的不同产率。

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4.应用于suzuki芳基偶联的改进芳基硼酸酯试剂

在合成芳基硼酸酯的方法中一直是由PdCl2(dppf)催化反应的,但研究表明没有配合基的醋酸钯也可以催化这种偶联反应的进行。这个反应可以减少污染,高效,而且可以减少催化剂的用量。而且这种硼酸酯可以直接加入反应体系经行suzuki偶联反应,由PdCl2(dppf)催化合成芳基硼酸酯:

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通过醋酸钯催化可直接发生suzukⅰ偶联反应:

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参考文献:

[1] a) Microwave-Assisted Organic Synthesis (Eds.: J. P. Tierney,P. Lidstrom),Blackwells,Oxford, 2005; b) B. L. Hayes, Microwave Synthesis: Chemistry at the Speed of Light,CEM,Matthews,NC, 2002; c) Microwaves in Organic Synthesis (Ed.: A. Loupy),Wiley-VCH, Weinheim, 2002; d) Microwave-Enhanced Chemistry: Fundamentals, Sample Preparation, and Applications (Eds.: H. M. Kingston,S. J. Haswell),ACS,Washington, 1997.

[2] For recent reviews on the Suzuki Cross-Coupling reaction,see: a) M. Miura, Angew. Chem. 2004, 116,2251 – 2253; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43,2201 – 2203; b) F. Bellina,A. Carpita,R. Rossi, Synthesis 2004,2419; c) P. J. Pershichini, Curr. Org. Chem. 2003, 7, 1725 – 1736; d) S. Kotha,S. Lahiri,D. Kashinath, Tetrahedron 2002, 58,9633 – 9695.

[3] Pd EnCat-30TM available from Aldrich 644714-XXXG (XXX=1,10, 100 with regard to batch size) loading: 0.4 mmol g1 Pd.

[4] a) C. K. Y. Lee,A. B. Holmes,S. V. Ley,I. F. McConvey,B. Al-Duri, G. A. Leeke,R. C. D. Santos,J. P. K. Seville, Chem. Commun. 2005, 2175 – 2177; b) J.-Q. Yu,H.-C. Wu,C. Ramarao,J. B. Spencer,S. V. Ley, Chem. Commun. 2003,678 – 679; c) C. Ramarao,S. V. Ley,S. C. Smith,I. M. Shirley,N. DeAlmeida, Chem. Commun. 2002,1132 – 1133; d) S. V. Ley,C. Ramarao,R. S. Gordon,A. B. Holmes,A. J. Morrison,I. F. McConvey,I. M. Shirley,S. C. Smith,M. D. Smith, Chem. Commun. 2002,1134 – 1135; e) N. Bremeyer,S. V. Ley,C. Ramarao,I. M. Shirley,S. C. Smith, Synlett 2002,1843 – 1844; f) D. A. Pears,S. C. Smith, Aldrichimica Acta 2005, 38,23 – 33.

[5] a) I. R. Baxendale,S. V. Ley, J. Comb. Chem. 2005, 7,483 – 489; b) I. R. Baxendale,S. V. Ley,M. Martinelli, Tetrahedron 2005, 61, 5323 – 5349; c) J. Siu,I. R. Baxendale,S. V. Ley, Org. Biomol. Chem. 2004, 2,160 – 167; d) I. R. Baxendale,S. V. Ley,M. Nesi,C. Piutti, Tetrahedron 2002, 58,6285 – 6304; e) I. R. Baxendale,S. V. Ley,C. Piutti, Angew. Chem. 2002, 114,2298 – 2301; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,2194 – 2197; f) S. V. Ley,S. J. Taylor, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12,1813 – 1816; g) I. R. Baxendale,A.-L. Lee,S. V. Ley, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2002,1850 – 1857; h) S. V. Ley,A. G. Leach,R. I. Storer, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2001,358 – 361; i) I. R. Baxendale,A.-L. Lee,S. V. Ley, Synlett 2001,1482 – 1484; j) I. R. Baxendale,S. V. Ley, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1983 – 1986; k) J. Habermann,S. V. Ley,J. S. Scott, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999,1253 – 1255; l) S. V. Ley,D. M. Mynett, Synlett 1993,793 – 795.


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