农化行业连续流技术应用，连续流工艺在农化行业的应用

毋庸置疑，相比于传统作业方式，采用新的、颠覆性的连续流合成技术来制备所需的功能分子会遇到巨大挑战(尤其是在扩大规模方面)，这当然存在保守主义问题，另外由于采用新的连续流合成技术，工厂需要进行较大的前期投资以及执行连续流开发任务所需的学习成本及设备投入。

制药行业是一个风险非常高的行业，但利润率却非常可观，相比之下，农化行业的经营规模更大，利润率却低得多——这是一个高度复杂的行业环境，成功的主要额外障碍受世界人口多样化且不断增加、气候变化、意外疾病和真菌爆发的影响，因此，尽管该行业运行成熟，但将产品快速推向市场以及更大的灵活性将成为市场竞争的有利因素，以可持续方式不断扩大规模、具有成本效益的生产能力该行业的巨大需求。为了保持竞争力和盈利能力，是维持现状还是投资新的、具有颠覆性的技术，这是个具有挑战性的问题。

1 为何使用连续流技术

过去十年来，连续流技术领域的研究强度不断增加，实现了相当大的工艺改进，特别是对放热反应的处理，更好地控制高/低温和压力，有机金属化合物和其他潜在危险或有毒中间体的处理等方面。另外，在过程控制方面(与间歇方式相比)具有独特的灵活性，且因其反应体积小，反应物积累量少，反应易中止，在过程安全方面具有明显的优势。此外，通过过程强化、反应缩短和实现绿色化学方面进行改进也是连续流技术的明显优势。

实施连续流技术的障碍主要在于投资成本和设备的专业化。当考虑将完善的间歇工艺转移到流动设备中时，这些问题尤其明显，因此，这里强调需要在开发阶段计划的早期就应考虑连续流技术。与间歇釜式相比，还有一个关键因素是运营经验和知识，特别是组织对颠覆性变革的接受能力。在技术的层面上，学术界对连续流技术的主要关注点在于反应，鉴于许多产品的分子复杂性和相关固态特性的增加，连续流技术的实际应用中也面临着诸多问题。我公司经过不断的研发投入和应用，目前已解决了除常规方式外的高粘度液体，悬浮液，低压气体等的进料问题，以及反应生成固体、气体尾气循环利用等诸多问题，将连续流技术的应用范围进一步拓展。

过去，实验室或中试工厂与大生产之间的转移过程经常会出现定制连续反应器的设计，但该设备在其他工艺中可能无法使用，从而造成资源浪费。为了解决此问题，我公司的连续流技术设备采用标准化的单元模块制造，这样不但降低了项目成本和交货时间，还可以根据化学工艺的需要实现多用途应用。

2 连续流技术在农化行业中势头强劲

下面摘录几则文献中报道的示例，示例中的化合物均为已商业化的，意在重点显示该技术的应用如何影响农用化学品的化学过程(特别是在研发的早期阶段)，与传统的间歇式相比具有明显的优势，无论是安全、质量或通量。连续流技术对业务的价值是显而易见的，随着研发的深入，文献中报道的示例数量无疑将在农化行业中继续增加。

2.1 恶霉灵

对各个步骤进行优化后，扩大规模的反应器配置仅在3.5小时内就生产出了1.7kg纯度高达 99% 的最终产品。产品提取过程和后处理中使用的所有溶剂都很容易回收。使用四个计量泵驱动流股通过哈氏合金钢盘管和三个T形混合器(图1)。据报道，优化的流程可以减少反应时间并显着减少副反应。

图1 恶霉灵(3-羟基-5-甲基异恶唑)的连续流合成

2.2 啶酰菌胺

巴斯夫于2003年推出的一种对琥珀酸脱氢酶具有抑制活性的强效杀菌剂啶酰菌胺(2-氯-N-(4-氯联苯-2-基)烟酰胺)成为连续流合成技术的关注焦点。

Kappe 的早期工作报告了连续流技术生产啶酰菌胺的两个关键步骤。第一个涉及氯-2-硝基苯与4-氯苯基硼酸在 160 ℃ 下在流动盘管内的高温Suzuki-Miyaura 偶联反应，并在用 QuadraPure 硫脲 (QPTU) 淬灭后，随后通过加氢反应器选择性还原硝基，总收率77%。。获得啶酰菌胺的最终酰胺偶联步骤是已知的。

图2 啶酰菌胺的流程合成

最近，挪威卑尔根大学的一个研究小组报告称，使用适合在多喷射振荡盘 (MJOD) 连续流反应器平台上运行的类似反应序列，啶酰菌胺的产量约为 8.4 克/小时，三个步骤的总体产率为 42%。在该路线中，使用了低温 (80℃)Suzuki-Miyaura 偶联，然后用硼化钴还原，将硝基转化为胺基。最终的偶联是通过使用SOCl2 原位形成亚氨基砜，然后与 2-氯吡啶-3-羧酸缩合来完成的。该路线中中间后处理的半连续性质需要在放大之前进行开发，尽管如此，利用 MJOD 中的机械振荡处理固体硼化钴的能力是该工艺的一个非常有吸引力的特点。

2.3 生长素模拟物

2017年，Baxendale报道了一种简洁且可规模化的连续流合成技术用于生长素模拟物的吲哚羧酸盐衍生物类除草剂。特别值得注意的是 6-(三氟甲基)-1H-吲哚-甲酸乙酯转化到1,3,6-恶二唑啉酮衍生物的过程完全精简，并通过使用装有 Quadrapure 磺酸树脂 (QPSA) 的最终净化柱，以优异的收率和纯度得到1,3,6-恶二唑啉酮衍生物。

图3 生长素模拟物的流程合成

2.4 噻唑衍生物的多步连续流制备

噻唑衍生物的连续汇聚多步制备方法，使连续流技术再次成为经典间歇工艺的明显替代方案。在这种类型的制备中，小规模的间歇釜式制备是可能的，但大生产过程中的危险确无法克服，因此此类反应更适和用连续流技术。

图4 多步流程合成O-甲基肟取代的噻唑

上述方案描述了单个甲基肟取代的噻唑的制备，但显然可以根据输入不同的异硫氰酸酯进行化合物库的制备。对肟溴化步骤进行有用的在线核磁共振监测也有助于反应的理解和优化。这种合成方式有力地说明了在线生成危险物质并在下一个合成阶段快速消耗它们以降低产品的分解，从而更好地生产产品。这项工作的其他重要信息涉及连续流技术制备程序的稳健性、安全性的提高、平台重新配置的灵活性以及实现的整体节省劳动力的改进。

总之，成功利用连续流技术需要一个由化学家、工艺工程师和专家支持组成的团队，其最终过程的附加值是明确的，并且收益与传统的间歇釜式相比，无论是安全性、质量还是通量，都是显而易见的。这需要在开发早期就探讨连续流技术的应用可行性，以识别并提出令人信服的连续流技术方案。连续流技术对于行业的价值是显而易见的，随着行业对相关风险和机遇的观念不断变化，以及对连续流技术的加深理解和认识，预计未来制造业中采用连续流技术的装置将会不断增加。且在研发过程的早期采用这些方法无疑也将促进和提高所有分子合成工作环境的连续性，并有助于促进创新和创造力。