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微化知识

连续流合成技术在锂卤交换反应中的应用

  • 作者:汤焰林
  • 发布时间:2024-11-01
  • 点击:304

锂卤交换反应是有机合成中十分重要的反应,它可以在芳环上引入各种取代基。但是其反应条件往往比较苛刻,通常需要氮气保护以及-78℃的低温环境,即使在这样的条件下副反应依然可能发生,例如像二溴吡啶这样的多反应位点的活泼底物,在常规反应进行时,即使在1:1当量下,因为混合问题可能造成局部不均匀致使副产物二锂吡啶生成。在相同溶剂条件下,将该反应引入微反应器体系中,凭借其迅速有效地传质混合作用,可以有效地避免副产物(二锂吡啶)的生成。

另外,在非均相的反应中,相界面的分子扩散是反应的主要途径,在常规器皿中进行反应只能依靠剧烈搅拌使两相充分接触反应。此时,利用微反应器进行反应的效果将远远好于传统反应器皿。

近期,我司成功用微反应设备对2-溴吡啶进行连续流合成。

1. 连续流合成苯基(吡啶-2-基)甲醇的方法

(1) 实验方程式:

图片1.png

(2) 实验设备:哈氏合金静态管式连续流反应器、316L不锈钢柱塞泵

(3) 实验流程图:

图片2.png

(4) 实验过程:将反应设备搭建好后,配置好一定浓度的2-溴吡啶和苯甲醛的四氢呋喃溶液,氮气置换,保持无水无氧。先用氮气将反应体系吹两遍,然后用柱塞泵打入无水正己烷,使整个反应体系充满正己烷液体,然后泵入正丁基锂和2-溴吡啶溶液,两股物料以一定流速通过柱塞泵后进入静态管式反应器,在低温环境下反应后形成锂盐,再与苯甲醛在另一静态管中加成反应,反应完成后经过淬灭进入反应罐。

(5) 实验结果:通过所述的的微反应设备进行反应,第一步锂卤交换反应转化率100%,选择性高达98%,第二步加成反应转化率90%,总收率87%。

(6) 反应实物图:

图片3.png

2. 结论

相比釜式工艺,连续流进行锂卤交换反应具有以下优点:

(1)反应条件温和:利用微反应器进行的锂卤交换反应可以在较高的温度下进行,相比于传统的釜式反应器,连续流技术避免了苛刻的低温条件,如-78°C的条件在-30~0℃下即可得到较为满意的结果。

(2)传热传质效率高:连续流微反应器具有高的传质与传热系数,使得反应过程中热量和质量传递更加高效,对于快速且放热剧烈的有机锂反应尤为重要。

(3)反应选择性可控:通过调节反应的停留时间和温度,可以实现对反应选择性的精确控制,从而得到收率较高的目标产品。

(4)安全性高:由于连续流反应器持液量少,本质安全特性高,可以有效降低丁基锂试剂高危风险。

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